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La protéine de pointe SARS-CoV-2 est plus stable et change plus lentement que la version précédente

De nouvelles simulations informatiques du comportement des protéines de pointe du SRAS-CoV-1 et du SRAS-CoV-2 avant la fusion avec les récepteurs cellulaires humains montrent que le SRAS-CoV-2, le virus qui cause le COVID-19, est plus stable et change plus lentement que la version précédente qui a causé l’épidémie de SRAS en 2003.

Les coronavirus 1 et 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-1 et SRAS-CoV-2) présentent des similitudes frappantes, et les chercheurs ne comprennent pas entièrement pourquoi ce dernier était plus infectieux.

Les protéines de pointe de chacun, qui se lient à l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 de la cellule hôte, également connue sous le nom de récepteur cellulaire humain, ont été notées comme une source potentielle de transmissibilité différentielle. Comprendre les détails mécanistes des protéines de pointe avant la liaison pourrait conduire au développement de meilleurs vaccins et médicaments.

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La nouvelle découverte ne signifie pas nécessairement que le SRAS-CoV-2 est plus susceptible de se lier aux récepteurs cellulaires, mais cela signifie que sa protéine de pointe est plus susceptible de se lier efficacement.

“Une fois qu’il a trouvé le récepteur cellulaire et qu’il s’y est lié, le pic de SRAS-CoV-2 est plus susceptible de rester lié jusqu’à ce que le reste des étapes nécessaires à la liaison cellulaire complète et à l’initiation de l’entrée cellulaire”, a-t-il déclaré. Mahmoud Moradi. , professeur agrégé de chimie et de biochimie au Fulbright College of Arts and Sciences.

Pour déterminer les différences de comportement conformationnel entre les deux versions du virus, l’équipe de recherche de Moradi a effectué un ensemble complet de simulations d’équilibre et de non-équilibre de la dynamique moléculaire des protéines de pointe du SRAS-CoV-1 et du SRAS-CoV-2, conduisant à liaison avec l’enzyme de conversion de l’angiotensine cellulaire 2. Des simulations 3D au niveau de la microseconde ont été réalisées, à l’aide des ressources informatiques fournies par le COVID-19 High-Performance Computing Consortium.

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Les simulations d’équilibre permettent aux modèles d’évoluer spontanément dans leur propre temps, tandis que les simulations hors d’équilibre utilisent une manipulation externe pour induire les changements souhaités dans un système. Le premier est moins biaisé, mais le second est plus rapide et peut exécuter beaucoup plus de simulations. Les deux approches méthodologiques ont fourni une image cohérente, démontrant indépendamment la même conclusion selon laquelle les protéines de pointe du SRAS-CoV-2 étaient plus stables.

Les modèles ont révélé d’autres découvertes importantes, à savoir que la barrière énergétique associée à l’activation du SRAS-CoV-2 était plus élevée, ce qui signifie que le processus de liaison s’est produit lentement. Une activation lente permet à la protéine de pointe d’échapper plus efficacement à la réponse immunitaire humaine, car rester plus longtemps dans un état inactif signifie que le virus ne peut pas être attaqué par des anticorps qui ciblent le domaine de liaison au récepteur.

Les chercheurs comprennent l’importance du soi-disant domaine de liaison aux récepteurs, ou RBD, qui est la partie critique d’un virus qui lui permet de se fixer aux récepteurs des cellules humaines et ainsi de pénétrer dans les cellules et de provoquer une infection. Les modèles produits par l’équipe de Moradi confirment l’importance du domaine de liaison aux récepteurs, mais suggèrent également que d’autres domaines, tels que le domaine N-terminal, pourraient jouer un rôle crucial dans le comportement de liaison différent des protéines de pointe du SRAS. et – 2.

Le domaine N-terminal d’une protéine est un domaine situé à l’extrémité N-terminale ou juste au début de la chaîne polypeptidique, par opposition à l’extrémité C-terminale, qui est la fin de la chaîne. Bien qu’il soit proche du domaine de liaison au récepteur et qu’il soit connu pour être la cible de certains anticorps, le rôle du domaine N-terminal dans les protéines de pointe SARS-CoV-1 et -2 n’est pas complètement clair. L’équipe de Moradi est la première à trouver des preuves d’une éventuelle interaction du domaine N-terminal et du domaine de liaison au récepteur.

« Notre étude met en lumière la dynamique conformationnelle des protéines de pointe SARS-CoV-1 et SARS-CoV-2 », a déclaré Moradi. « Les différences dans le comportement dynamique de ces protéines de pointe contribuent presque certainement aux différences de transmissibilité et d’infectiosité. »

L’étude des chercheurs, “Les changements conformationnels de la protéine Prefusion Spike sont plus lents dans le SRAS-CoV-2 que dans le SRAS-Cov-1”, a été publiée dans Journal de chimie biologique.

Source de l’histoire :

Matériaux fourni par Université de l’Arkansas. Original écrit par Matt McGowan. Remarque : le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.

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