Une équipe française identifie 75 facteurs de risque génétiques

Lille, France— Les chercheurs lillois ont identifié 75 régions du génome associées à la maladie d’Alzheimer, dont 42 n’ont jamais été associées à la maladie. Jean-Charles Lambertdirecteur de recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille, explique à Medscape ces découvertes qui permettent d’entrevoir de nouvelles pistes de traitement et de diagnostic.

groupes à risque

La maladie d’Alzheimer est une pathologie multifactorielle complexe, touchant environ 1 200 000 personnes en France. La plupart des cas seraient causés par l’interaction de différents facteurs de prédisposition génétique avec des facteurs environnementaux. « La composante génétique de la maladie d’Alzheimer est particulièrement forte : elle atteint 60 à 80 % du risque attribuable », précise Jean-Charles Lambert, directeur de recherche Inserm à l’Institut Pasteur de Lille. « Caractériser la composante génétique de la maladie d’Alzheimer est un sujet important, car ce type d’analyse génétique permet de mettre en évidence les processus physiopathologiques impliqués, mais aussi car il permet d’élaborer des scores de risque génétique pour déterminer, dans une population, si des groupes de personnes sont à risque de développer la maladie. Pour le moment, ce score ne peut pas être utilisé en clinique”, tient-il toutefois à indiquer.

21 millions de variantes étudiées

Dans le cadre d’une collaboration internationale, des chercheurs de l’Inserm, de l’Institut Pasteur de Lille, du CHU de Lille et de l’Université de Lille ont réalisé une étude d’association pan-génomique (GWAS) dans le plus grand groupe de patients Alzheimer mis en œuvre à ce jour.

« Nous avons comparé le génome d’individus malades avec celui d’individus considérés comme sains pour déterminer la fréquence des variants génétiques. Nous avons étudié 21 millions de variants chez 111 000 patients et 677 000 témoins. Si la fréquence de ces variants est plus élevée chez les patients, elle est associée à un risque plus élevé et si elle est plus faible, elle est associée à une protection », développe Jean-Charles Lambert.

Les chercheurs ont pu identifier 75 régions du génome (loci) associées à la maladie d’Alzheimer, dont 33 étaient déjà connues et 42 n’avaient pas été impliquées auparavant. “Nous avons doublé nos connaissances sur la maladie d’Alzheimer avec cette étude”, précise Jean-Charles Lambert.

Les chercheurs ont pu identifier 75 régions du génome (loci) associées à la maladie d’Alzheimer, dont 33 étaient déjà connues et 42 n’avaient pas été impliquées auparavant.

Importance de la réponse inflammatoire

Deux phénomènes pathologiques cérébraux sont déjà bien documentés dans la maladie d’Alzheimer : l’accumulation de peptides bêta-amyloïdes et la modification de Tau, une protéine présente sous forme d’agrégats dans les neurones. Les scientifiques ici ont confirmé l’importance de ces processus pathologiques. En effet, leurs analyses des différentes régions du génome confirment que certaines sont impliquées dans la production de peptides amyloïdes et dans le fonctionnement de la protéine Tau. « La bonne nouvelle, c’est que les stratégies thérapeutiques en cours de développement visent déjà ces processus », souligne le directeur de recherche.

Cette étude a également confirmé et étendu l’implication de la réponse inflammatoire. “La maladie d’Alzheimer apparaît comme une maladie immunitaire à forte réponse inflammatoire, impliquant notamment les cellules microgliales (cellules immunitaires qui jouent un rôle de ‘garbage collector’ dans le système nerveux central), mais aussi le TNF-alpha, le tumor necrosis factor alpha », explique Jean-Charles Lambert.

Score de risque génétique

Pour lui, le principal message qui ressort de cette analyse est que la monothérapie ne sera probablement pas efficace dans la maladie d’Alzheimer. “Il faut une polythérapie, avec des points d’entrée différents selon les individus”, résume-t-il.

Sur la base de leurs résultats, les chercheurs ont également construit un score de risque génétique qui permet de mieux évaluer qui, parmi les personnes atteintes de troubles cognitifs, évoluera vers la maladie d’Alzheimer dans les trois ans suivant l’identification clinique du trouble. Actuellement, ce score est destiné à établir des essais cliniques mieux menés et non à la pratique clinique.

L’équipe souhaite maintenant poursuivre ses travaux dans un groupe encore plus large pour valider et étendre ses résultats, tout en développant de nombreuses approches de biologie moléculaire et cellulaire pour déterminer le rôle de ces facteurs génétiques dans le développement des maladies. “Il reste encore beaucoup de choses à découvrir et ensuite il faut leur donner un sens biologique”, précise Jean-Charles Lambert.

De plus, étant donné qu’à l’heure actuelle les recherches génétiques ont été menées principalement dans des populations d’origine caucasienne, l’un des défis futurs sera de mener le même type d’étude dans d’autres groupes pour déterminer si les facteurs de risque sont les mêmes d’un population à une autre. . une autre, qui renforcerait son importance dans le processus physiopathologique.

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