Une «tempête parfaite» de mutations génétiques provoque des malformations cérébrales rares et sporadiques qui entraînent des accidents vasculaires cérébraux et des convulsions

Un type rare de malformation des vaisseaux sanguins du cerveau connu sous le nom d’angiome caverneux affecte plus d’un million d’Américains et comporte un risque à vie d’accident vasculaire cérébral et de convulsions. Seulement environ un tiers des cas peuvent être liés à des mutations génétiques familiales héréditaires. La plupart des angiomes caverneux sont sporadiques et jusqu’à présent leur cause était inconnue.

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de l’Université de médecine de Chicago, de l’Université Duke et de l’Université de Pennsylvanie a identifié un ensemble de mutations génétiques sporadiques qui augmentent les chances d’une personne de développer ces lésions, ainsi que des mutations supplémentaires dans la même zone qui alimentent la croissance des lésions. . Comprendre les causes sous-jacentes de ces malformations cérébrales sera essentiel pour identifier les patients à risque de les développer et trouver des traitements efficaces pour la maladie. La recherche a été publiée le 14 mars dans Nature Recherche cardiovasculaire.

“Nous savons depuis plus de deux décennies qu’il existe une forme familiale d’angiomes caverneux héritée de gènes transmis de génération en génération”, a déclaré Issam Awad, MD, professeur John Harper Seeley de chirurgie neurologique et directeur de la chirurgie neurovasculaire à UChicago. Médecin. “Mais chez la plupart des personnes atteintes de ce type d’hémorragie cérébrale, les dommages ne sont pas héréditaires. Et jusqu’à présent, nous ne savions jamais pourquoi certaines personnes au hasard se retrouvaient avec cette blessure. »

De nouvelles recherches ont identifié une combinaison unique de mutations qui se produisent au cours du développement du cerveau et entraînent un angiome caverneux. Premièrement, une mutation du gène PIK3CA conduit à un schéma anormal de vaisseaux dans le cerveau, connu sous le nom d’anomalie veineuse développementale, ou VAD. Le DVA seul est généralement inoffensif. Mais lorsqu’une deuxième mutation dans l’un de plusieurs gènes, comme MAP3K3, KRIT1, CCM2, PDCD10se produit dans la zone de la veine anormale, un angiome caverneux se développe.

“Nous avions précédemment observé que ces lésions se développent souvent à proximité d’une veine anormale préexistante”, a déclaré Awad. “Mais ces VAD sont en réalité très courants : environ 6 % à 10 % des gens en ont un, et la grande majorité d’entre eux n’ont jamais de problèmes. Rarement, ces veines développent un angiome caverneux et nous n’avons jamais su pourquoi. Dans cette étude, nous avons finalement pu utiliser l’analyse des mutations sur la veine elle-même pour voir pourquoi la veine semble être prédisposée à ces angiomes. »

Les chercheurs ont pu examiner la génétique de l’angiome. et son DVA connecté, grâce à la méthode chirurgicale délicate utilisée pour réparer les blessures hémorragiques. Cela nécessite de retirer de petites parties des veines pour les démêler de la lésion d’angiome caverneux. Cela a conduit à la découverte de la mutation dans PIK3CA dans la veine, et la découverte que la même mutation coexiste avec une seconde mutation dans l’angiome.

“C’est très nouveau, car nous pouvons maintenant expliquer pourquoi DVA se forme en premier lieu”, a déclaré Awad. «Avec une deuxième mutation, c’est la graine génétique de la formation et de la croissance de l’angiome caverneux. »

Non seulement cela fournit un mécanisme génétique pour la formation de VAD, mais l’équipe de Chicago a également découvert des molécules circulant dans le sang qui sont associées à la mutation cérébrale clé. C’est la première fois qu’un test sanguin pour une mutation somatique focale dans le cerveau est décrit.

“Maintenant, nous pouvons développer des tests sanguins qui peuvent identifier ces mutations dans le cerveau, et à l’avenir, nous pouvons développer des thérapies qui peuvent inhiber les mécanismes qui provoquent la formation de ces lésions”, a déclaré Awad. « Certains des gènes que nous avons identifiés peuvent être inhibés par des médicaments qui sont déjà sur le marché. »

Les chercheurs espèrent traduire ces découvertes en plus de recherches et, finalement, plus de traitements pour prévenir et guérir les angiomes caverneux. Les prochaines étapes comprennent la recherche de biomarqueurs qui peuvent aider à distinguer les VAD bénins de ceux qui sont destinés à se développer en un angiome caverneux.

“Idéalement, nous serons en mesure de dire à partir d’un simple test sanguin si vous avez une anomalie veineuse bénigne, ou si vous avez la graine qui conduira au développement d’un angiome”, a déclaré Awad. « De plus, nous testerons certains de ces inhibiteurs pharmacologiques des mutations que nous avons identifiées pour voir s’ils stabilisent ou même réduisent les lésions cérébrales.

“Un mécanisme n’est pas seulement une question de curiosité scientifique”, a-t-il poursuivi. « Cela devrait nous motiver à changer la prise en charge des patients. Si nous ne connaissons pas le mécanisme, nous ne pouvons pas avoir une thérapie vraiment rationnelle. »

L’étude, « Developmental Venous Anomalies Are a Genetic Basis for Cerebral Cavernous Malformations », a été soutenue par les National Institutes of Health (P01NS092521 et F31HL152738). Parmi les autres auteurs figurent Romuald Girard, Rhonda Lightle, Abhinav Srinath, Sharbel Romanos, Ying Li et Chang Chen de l’Université de Chicago ; Daniel A. Snellings et Douglas A. Marchuk de l’Université Duke; et Aileen A. Ren et Mark L. Kahn de l’Université de Pennsylvanie.

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